Disturbi del movimento nella Sindrome
di Allan Herndon Dudley
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 05 febbraio
2022.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La Sindrome di Allan-Herndon-Dudley
da deficit di MCT8 è una leucoencefalopatia
genetica rara causata da un difetto del trasporto di ormone tiroideo
attraverso le membrane cellulari, e particolarmente attraverso la barriera
emato-encefalica (BEE) e all’interno delle cellule nervose. Clinicamente, il
disturbo si caratterizza per una presentazione neurologica complessa, per la
presenza di segni di tireotossicosi periferica e ipotiroidismo cerebrale, ma
recentemente è stata sempre più spesso rilevata e riportata la manifestazione
di significativi disturbi del movimento (MD, da movement
disorders), mai fino a oggi sistematicamente studiati. Silvia Masnada, e
numerosi colleghi, per un totale di 20 ricercatori di provenienza
internazionale coordinati da Davide Tonduti, hanno affrontato il problema dei
disturbi del movimento nel quadro della leucoencefalopatia
da deficit di MCT8 cercando di definire la frequenza di MD nella sindrome, il
tipo particolare di sintomo/disturbo e il rapporto con la patogenesi
nota della malattia.
A parte lo specifico interesse per neurologi e neuropatologi
del risultato di questa indagine, crediamo che lo studio della patogenesi del
danno in questa rara leucoencefalopatia genetica
possa costituire un’occasione per molti che studiano o lavorano nel campo delle
neuroscienze, per riprendere un argomento troppo spesso trascurato, sottovalutato
o addirittura colpevolmente accantonato come obsoleto, ossia il rapporto tra l’azione
degli ormoni rilasciati nel sangue dalle ghiandole endocrine principali (in
questo caso la tiroide) e lo sviluppo e la fisiologia del sistema nervoso
centrale.
(Masnada S., et al. Movement
disorders in MCT8 deficiency/Allan-Herndon-Dudley Syndrome. eletion
of SUMO1 attenuates behavioral and anatomical deficits by regulating autophagic
activities in Huntington disease. Molecular Genetics and Metabolism 135 (1): 109-113, 2022).
La provenienza
degli autori è la seguente: Silvia
Masnada proviene dall’Unità Pediatrica di Neurologia dell’Ospedale Pediatrico
V. Buzzi di Milano, come alcuni altri autori; sono indicati poi 20 istituti internazionali
di provenienza per i quali si rimanda al testo dell’articolo originale.
Gli ormoni tiroidei, oltre che nello sviluppo
cerebrale, hanno un ruolo di fondamentale importanza per la normale fisiologia dei
circuiti dopaminergici dei nuclei della base del telencefalo o basal ganglia. Sebbene l’equilibrio fra sistemi dopaminergici
e sistemi colinergici nel dominio della base dell’encefalo fosse stato dedotto
oltre mezzo secolo fa, la comprensione del ruolo dei contingenti dopaminergici
è andata chiarendosi via via nel tempo, soprattutto con la scoperta dei differenti
ruoli dei recettori della dopamina e del rapporto con l’inibizione GABAergica. Qui
di seguito si ricorda l’organizzazione funzionale dei circuiti dei gangli
basali in rapporto al movimento.
Operativamente e convenzionalmente si intende per gangli
basali[1] un
gruppo di nuclei subcorticali anatomicamente interconnessi che includono il neostriato
(putamen e caudato) lo striato ventrale, le due parti del globo
pallido, interna ed esterna (GPi, GPe)[2], il
nucleo subtalamico (STN), posto nella regione subtalamica, e la substantia
nigra (“sostanza nera” di Sömmering) distinta in parte
reticolata e parte compatta (SNr, SNc).
Queste strutture sono interconnesse mediante circuiti rientranti (ossia con connessione
reciproca completa) fra loro e, alle due estremità, con la corteccia
cerebrale e il talamo (in sedi specifiche). Nella complessa rete
delle interconnessioni sono stati distinti 4 circuiti principali, denominati in
base alla funzione principale attribuita ai loro siti di origine nella corteccia
cerebrale: 1) scheletro-motorio, 2) oculomotorio, 3) associativo,
4) limbico.
Questi circuiti cortico-basali e talamocorticali (inclusi
in anatomia in passato nel novero dei “circuiti riverberanti della base”)
sembrano funzionare sostanzialmente in parallelo fra loro, ossia in “sincronia
indipendente”.
Di questi circuiti dei gangli basali, lo
scheletro-motorio è il più studiato e correntemente adottato come modello per
interpretare la fisiologia degli altri.
Il circuito scheletro-motorio è centrato sulle
cortecce somatosensoriale, motoria e premotoria, che inviano proiezioni in sovrapposizione
alle parti dello striato specializzate nel movimento, come il putamen, e al nucleo
subtalamico. L’informazione da queste stazioni di input dei gangli basali è poi
trasmessa ai nuclei di output, di uscita, che sono la parte interna del globo
pallido e la parte reticolata della sostanza nera. Le connessioni tra striato,
da una parte, e pallido mediale e sostanza nera reticolata, dall’altra, sono
organizzate in una via diretta e una via indiretta.
La via diretta è una proiezione monosinaptica dallo striato a GPi/SNr.
La via indiretta è una proiezione polisinaptica che attraversa GPe
e STN prima di giungere a GPi/SNr.
Su questa base sono stati costruiti degli schemi
interpretativi dei principali processi regolati da questo circuito alla base
del movimento.
Il difetto di ormone tiroideo si prevedeva che
avrebbe dovuto agire particolarmente sulle componenti dopaminergiche di questo
circuito.
I ricercatori sono riusciti a costituire un campione
numericamente significativo solo attraverso una cooperazione multicentrica, per
la rarità della leucoencefalopatia da deficit di
MCT8.
Ciascun paziente reclutato e non ospedalizzato è
stato visitato e valutato secondo un protocollo predefinito e l’esame è stato
videoregistrato in ogni sua parte. Si è accertata la presenza di MD e se ne è
valutato ogni aspetto qualitativo e quantitativo rilevante. Il tipo di MD è
stato quantificato mediante metodo del “cieco” da due giovani neurologi esperti
in malattie ereditarie interessanti la sostanza bianca telencefalica. La distonia
è stata graduata mediante la scala BFMDRS (Burke-Fahn-Marsden
Dystonia Rating Scale). Quando era presente più
di un MD veniva dato il punteggio a quello predominante.
Dopo la fase preliminare sono risultati idonei a
costituire il campione 27 pazienti. In molti casi i ricercatori hanno rilevato
una combinazione di MD.
L’ipocinesia era presente in 25 dei 27
pazienti e costituiva il sintomo motorio predominante in ben 19 volontari. Spesso
l’ipocinesia era associata a ipomimia e
ipotonia globale. Anche la distonia era presente in 25 su 27
pazienti, solo in una minoranza, precisamente un quinto degli affetti (5)
costituiva il sintomo predominante. In 11 pazienti è stata osservata una
reazione di sobbalzo o soprassalto per uno stimolo ordinario – ossia la classica
startle response
– veramente eccessiva e/o eventi parossistici non epilettici.
Sulla base di questi rilevi si può concludere che i
disturbi motori nel corso della leucoencefalopatia
ereditaria da difetto di MCT8 costituiscono sintomi frequenti, con ogni
probabilità dovuti all’importante ruolo degli ormoni tiroidei nello sviluppo
dell’encefalo e nel mantenimento dei regimi neurofisiologici ottimali dei
circuiti dopaminergici dei gangli basali.
La distonia è comune ma, come si può riscontrare
dalla lettura integrale del testo dell’articolo originale, non è grave, e va
dal grado lieve al moderato, mentre l’ipocinesia, anche per l’entità, può
considerarsi il disturbo motorio predominante in questa sindrome.
Gli eloquenti risultati clinici di questo studio
incentivano anche approfondimenti sugli specifici processi patogenetici
responsabili della sintomatologia motoria.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-05 febbraio
2022
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2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale
non-profit.
[1] Si tratta di un criterio tradizionale
della neurofisiologia americana, oggi diffusamente adottato perché
presenta il vantaggio dell’omologia con i roditori, a differenza del criterio
anatomico di tradizione italiana ed europea, sicuramente più corretto in termini
anatomici (“nuclei della base” vuol dire della base del telencefalo, pertanto
nell’uomo la substantia nigra, che appartiene al segmento mesencefalico
del tronco encefalico posto al di sotto della regione subtalamica, non può
essere inclusa nei nuclei o “gangli” basali) ma meno pratico in termini
funzionali, perché i nodi o stazioni dei circuiti che hanno il principale
riferimento nel putamen e nel caudato agiscono come un’unità funzionale, anche
se le parti sono collocate in segmenti differenti del sistema nervoso centrale.
[2] Anche qui consideriamo una
consuetudine di ricerca, perché più correttamente in anatomia si parla di parte
mediale e parte laterale. Naturalmente, in questo caso è solo una
questione terminologica.